Cientistas analisaram a atividade dos genes em mais de 6,3 milhões de células do córtex pré-frontal, região do cérebro envolvida em funções como planejamento, tomada de decisões, controle das emoções e comportamento. Com esse mapeamento, os pesquisadores identificaram alterações relacionadas ao envelhecimento e sinais moleculares associados a diferentes doenças cerebrais.
O trabalho foi realizado como parte do consórcio de pesquisa PsychAD, com apoio do Instituto Nacional sobre Envelhecimento, que faz parte dos Institutos Nacionais de Saúde do governo dos Estados Unidos.
Em nove estudos distintos, os cientistas analisaram como diferentes tipos de células cerebrais mudam ao longo da vida. O trabalho também ajudou a compreender melhor alguns dos processos moleculares envolvidos em doenças que afetam o cérebro, o que pode contribuir, no futuro, para o desenvolvimento de novos tratamentos.
O córtex pré-frontal é a parte frontal da camada externa do cérebro, localizada atrás da testa. Ele participa de funções como planejar, tomar decisões, controlar emoções e adaptar o comportamento a diferentes situações. Essa região também é sensível às mudanças provocadas pelo envelhecimento e pode ter suas funções afetadas por diversos transtornos psiquiátricos e doenças neurodegenerativas.
Os pesquisadores analisaram a atividade gênica, ou seja, quais genes estavam mais ou menos ativos dentro das células. Essa análise foi feita nos núcleos de mais de 6,3 milhões de células cerebrais de 1.494 doadores falecidos, com idades que iam da infância aos 108 anos e com diferentes origens genéticas.
Entre as células estudadas estavam neurônios, células do sistema imunológico, células relacionadas aos vasos sanguíneos e células de suporte, responsáveis por ajudar na manutenção e no funcionamento adequado do cérebro.
Entre os doadores, haviam pessoas sem diagnóstico de distúrbios cerebrais e outras que haviam sido diagnosticadas com condições como Alzheimer, Parkinson, demência com corpos de Lewy, demência vascular, esquizofrenia e transtorno bipolar.
A pesquisa encontrou tanto padrões em comum entre algumas dessas doenças quanto alterações específicas de cada distúrbio.
“Juntos, esses estudos ajudam a explicar onde ocorrem as alterações relacionadas às doenças e quais processos biológicos merecem uma investigação mais aprofundada”, disse o Dr. Panos Roussos, diretor do Centro de Neurogenômica de Doenças da Escola de Medicina Icahn do Mount Sinai, na cidade de Nova York, e um dos líderes da pesquisa publicada nesta quarta-feira na revista Nature e em outras publicações. “Um tratamento eficaz precisa influenciar o processo biológico correto nas células certas. Esse mapa ajuda a restringir essa busca. Ele pode identificar populações celulares vulneráveis, revelar processos associados à preservação da função cerebral e ajudar pesquisadores a decidir quais alvos terapêuticos potenciais devem ser testados”, disse Roussos.
Na prática, o mapa permite aos cientistas identificar com mais precisão quais tipos de células são mais afetados por determinadas doenças e quais processos biológicos podem ser investigados como possíveis alvos de tratamentos.
Fortes Semelhanças
A doença de Alzheimer, a doença de corpos de Lewy, a demência vascular e a doença de Parkinson apresentaram semelhanças particularmente fortes na atividade dos genes ligados ao desenvolvimento das células nervosas, à comunicação entre os neurônios e ao funcionamento dos vasos sanguíneos.
Os pesquisadores também identificaram processos biológicos semelhantes entre Alzheimer e Parkinson na micróglia, nome dado às células do sistema imunológico que vivem no cérebro e ajudam, entre outras funções, na defesa e na remoção de resíduos.
Ao comparar amostras cerebrais de doadores de diferentes idades, os pesquisadores encontraram grandes alterações moleculares durante o período de desenvolvimento até a idade adulta. Depois disso, observaram relativa estabilidade durante boa parte da vida adulta e novas mudanças em idades mais avançadas, principalmente nas células imunológicas e de suporte.
“Isso fornece uma referência para distinguir o envelhecimento típico das alterações associadas à doença”, disse Roussos.
Os pesquisadores identificaram a idade de aproximadamente 24 anos como um ponto de transição. A partir dessa fase, a maioria dos tipos de células analisados no córtex pré-frontal passa a apresentar maior estabilidade em sua atividade molecular.
Isso, no entanto, não significa que o cérebro pare de se desenvolver aos 24 anos ou que o envelhecimento cerebral comece exatamente nesse momento.
“Isso não significa que o cérebro de repente termine de se desenvolver no dia em que alguém completa 24 anos, nem que o declínio comece nessa idade. Outros aspectos da biologia cerebral continuam a mudar ao longo da vida”, disse Roussos.
Os pesquisadores também encontraram padrões celulares relacionados a diferenças na capacidade cognitiva e à depressão associada à doença de Alzheimer.
Um dos exemplos apareceu entre pessoas que conseguiram manter suas funções cognitivas mesmo apresentando alterações cerebrais significativas ligadas ao Alzheimer. Nesses indivíduos, foram observadas diferenças em processos relacionados à produção e ao uso de energia pelas células do cérebro.
“Isso fornece pistas sobre possíveis mecanismos de proteção que precisam de testes adicionais”, disse Roussos.
Risco Genético Hereditário
Os pesquisadores também buscaram entender como variações genéticas herdadas de uma pessoa podem contribuir para o risco de desenvolver determinados distúrbios. Para isso, associaram fatores de risco genético a genes e tipos específicos de células e mapearam como essas variações influenciam a atividade de mais de 14.000 genes.
Outro ponto analisado foi o chamado relógio biológico, responsável por organizar diversos processos do organismo ao longo das 24 horas do dia.
Os cientistas reconstruíram padrões diários de atividade dos genes utilizando amostras cerebrais de pessoas que morreram em diferentes horários. Em adultos mais jovens e de meia-idade, os genes ligados ao relógio biológico apresentaram padrões mais coordenados nos neurônios. Já entre os adultos mais velhos, esses padrões eram mais fracos e menos sincronizados.
“Isso sugere que o envelhecimento altera a forma como os ritmos biológicos diários são organizados no cérebro. Se a restauração desses ritmos poderia melhorar a saúde cerebral é uma questão importante para pesquisas futuras”, disse Roussos.
Os pesquisadores também criaram perfis moleculares individuais de doadores que tinham Alzheimer. Com isso, identificaram diferenças na maneira como os genes eram regulados e nas possíveis interações entre diferentes tipos de células de uma pessoa para outra.
Essas diferenças ajudam a mostrar que, mesmo entre pessoas com o mesmo diagnóstico, os processos biológicos envolvidos na doença podem não ser exatamente iguais.
“Isso ajuda a explicar a variação biológica entre pessoas com o mesmo diagnóstico e fornece uma base para investigar estratégias de tratamento mais individualizadas”, disse Roussos.
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