BRCA2 protege filamentos de RAD51 ao impedir retenção de PARP1 mediada por PARP inibidores

O BRCA2, uma proteína supressora de tumor, desempenha um papel crucial na reparação do DNA por homologia, facilitando a formação de filamentos de RAD51 em DNA de fita simples resecado, que é gerado em quebras de DNA de fita dupla. Indivíduos com mutações no BRCA2 têm maior predisposição ao câncer, mas tumores deficientes em BRCA2 frequentemente respondem bem a terapias direcionadas com inibidores de PARP (PARPi). A razão pela qual a deficiência de BRCA2 torna as células sensíveis a PARPi, enquanto as células heterozigóticas para mutações em BRCA2 apresentam toxicidade mínima, ainda não está totalmente clara.

Pesquisadores identificaram uma nova função do BRCA2 que se relaciona diretamente com a inibição da PARP1. Através de abordagens bioquímicas e de moléculas únicas, foi demonstrado que a retenção da PARP1 mediada por PARPi em substratos de DNA resecados interfere na estabilidade dos filamentos de RAD51 e prejudica a troca de fitas de DNA mediada por RAD51. O BRCA2 completo protege os filamentos de RAD51 e contrabalança a instabilidade causada pela retenção mediada por PARPi, evitando a ligação da PARP1 ao DNA.

Em um contexto celular, foi utilizado a microscopia de localização de moléculas únicas para mostrar que o BRCA2 previne a retenção induzida por PARPi da PARP1 em locais de reparo por recombinação homóloga. Em contraste, células deficientes em BRCA2 apresentam aumento da retenção da PARP1 nessas lesões em resposta ao PARPi. Esses resultados oferecem insights mecânicos sobre o papel do BRCA2 na manutenção da estabilidade do RAD51 e na proteção dos locais de reparo por recombinação homóloga, mitigando a retenção da PARP1 mediada por PARPi.

A pesquisa foi apoiada por várias instituições e fundações, incluindo o V Foundation e a Laura e Isaac Perlmutter Cancer Center. Os autores expressaram gratidão a colaboradores e instituições que contribuíram com assistência técnica e recursos. Os dados necessários para avaliar as conclusões do estudo estão incorporados no artigo e em informações suplementares, com conjuntos de dados disponíveis em plataformas como o Zenodo e GitHub.