Estruturas revelam dinâmica do transporte de proteínas na síntese de ácidos graxos humanos

O enzima sintase de ácidos graxos (FASN) é um multienzimático dinâmico da família dos megassintetases, essencial para o desenvolvimento mamífero, desempenhando papéis cruciais na formação de membranas, armazenamento de energia e sinalização celular. Um único gene em mamíferos codifica seis domínios catalíticos ativos e uma proteína transportadora de acilo (ACP) que facilita a biossíntese de ácidos graxos. FASN é um alvo promissor para o tratamento de diversas doenças, incluindo câncer e doenças metabólicas. No entanto, a complexidade do mecanismo de FASN e a natureza dinâmica da ACP dificultam a compreensão detalhada de sua função molecular.

Recentemente, estruturas de FASN humano foram obtidas por meio de crio-microscopia eletrônica, revelando múltiplos estados conformacionais com NADPH e acetoacetil-CoA. Essas estruturas mostraram que a atividade de FASN é inibida por mutações nas interfaces ACP-DH e ACP-ER. Os estudos fornecem novas percepções sobre a dinâmica da FASN e o mecanismo de transporte da ACP, com implicações para o desenvolvimento de terapias direcionadas a FASN. O inibidor líder atual de FASN, denifanstat, está em ensaios clínicos e demonstrou resultados promissores no tratamento de doenças como a esteatose hepática associada à disfunção metabólica.

A síntese de ácidos graxos de novo (DNL) é vital para a produção de ácidos graxos em mamíferos, especialmente durante doenças em que a DNL é frequentemente regulada para cima. FASN é o principal enzima que condensa acetil-CoA e malonil-CoA em palmitato. Estudos pré-clínicos mostraram alta eficácia em direcionar FASN para inibir DNL e tratar doenças metabólicas, embora a perda total de DNL possa causar efeitos indesejados, como redução na produção de plaquetas. Portanto, mais investigações sobre o mecanismo de FASN são necessárias para explorar seu potencial terapêutico de forma segura.

As estruturas obtidas revelaram que a ACP interage com os domínios DH e ER, sugerindo que as interações da ACP são independentes do estado conformacional geral. A análise das mutações nas interfaces ACP-DH e ACP-ER mostrou que a perturbação dessas interações diminui significativamente a atividade da FASN, tanto in vitro quanto em células. Esses achados indicam que a interface de ligação da ACP no domínio DH é um local potencialmente alvo para inibição da FASN, oferecendo novas estratégias para o desenvolvimento de inibidores que evitem regiões ativas conservadas.