Do estudo publicado na capa de Molecular Cell em 22 de janeiro, pesquisadores da linha de química liderada por Matthew D. Shoulders, do MIT, identificaram um mecanismo oculto que permite a sobrevivência de células cancerígenas mesmo sob drogas potentes. O achado aponta para uma “rede de proteção” celular que facilita mutações agressivas no câncer.
A pesquisa foca no gene TP53, conhecido como p53, apelidado de guardião do genoma. Mutação dominante negativa pode desativar a função de p53 e comprometer a defesa celular. A equipe observou que redes de chaperonas, que ajudam proteínas a dobrarem-se corretamente, estão mais ativas em células tumorais.
Os experimentos mostraram que o aumento da atividade de um regulador-chave, o HSF1, amplifica a rede de proteostase. Com esse suporte adicional, variantes de p53 que normalmente seriam degradadas permanecem estáveis e ajudam o crescimento tumoral. A descoberta liga dinâmica evolutiva à tolerância a mutações.
O papel da proteostase no câncer
A equipe criou uma linha celular cancerosa para ligar a atividade de HSF1 ao processamento de mutações em p53. A partir disso, testaram milhares de versões com mutações únicas na proteína, observando maior tolerância a mutações perigosas quando a rede de dobragem está ativada.
Segundo os pesquisadores, esse mecanismo explica parte da resiliência tumoral e por que intervenções que bloqueiam chaperonas, como a HSP90, são complexas. Entender como o câncer burla mutações negativas pode abrir caminhos para interromper essa rede de proteção.
O estudo teve colaboração de laboratórios de Yu-Shan Lin, Tufts University; Francisco J. Sánchez-Rivera, MIT; William C. Hahn, Broad Institute e Dana-Farber; e Marc L. Mendillo, Northwestern University.
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