Genética revela causa de vasos cerebrais permeáveis na síndrome de Rett

Pesquisadores do MIT identificaram que duas mutações comuns em MeCP2 associadas à síndrome de Rett elevam o miRNA-126-3p, fragilizando os vasos sanguíneos do cérebro em desenvolvimento.
Vasos com essas mutações apresentaram redução da proteína ZO-1 e leaking nas junções entre células endoteliais, em culturas vasculares 3D criadas a partir de células-tronco induzidas.
Ao diminuir o miRNA-126-3p com um tratamento antisense, houve aumento de ZO-1 e melhoria da barreira endotelial nas culturas.
Experimentos com neurônios expostos ao meio das culturas vasculares Rett mostraram menor atividade elétrica, sugerindo interferência vascular na função neural.
Os pesquisadores planejam testar o inibidor de miR-126, o miRisten, em modelos de camundongos para verificar possível benefício terapêutico.

Dois mutações comuns no gene MECP2 associadas à síndrome de Rett causam um encadeamento molecular que enfraquece o desenvolvimento dos vasos sanguíneos do cérebro, tornando-os permeáveis. O estudo, realizado por pesquisadores do MIT, aponta que o problema deriva da superexpressão de um microRNA específico, o miRNA-126-3p, e que reduzir seus níveis pode melhorar a barreira vascular.

A pesquisa utilizou culturas de tecido humano desenvolvidas a partir de células-tronco pluripotentes induzidas de pacientes com Rett. Os cientistas criaram redes vasculares 3D para observar vasos com as mutações R306C e R168X, comparando com culturas sem as mutações. As redes foram conectadas a microfluídica para simular circulação.

Os resultados mostraram queda na expressão da proteína ZO-1, essencial para selar as junções entre células endoteliais. Além disso, a localização do ZO-1 nos junços ficou comprometida, evidenciando vasculatura mais permeável nos vasos com Mutação Rett.

Quando astroglia foi adicionada para simular melhor a barreira hematoencefálica, o problema persistiu. Em culturas neurais expostas ao meio das amostras com Rett, houve redução na atividade elétrica dos neurônios, sugerindo que secreções das células endoteliais afetaram o funcionamento neuronal.

O que muda com o achado é a evidência de que miRNA-126-3p é regulado pela mutação MeCP2 e atua como mediador da disfunção endotelial. Ao reduzir o miRNA-126-3p com uma abordagem antisense, houve aumento de ZO-1 e melhoria parcial da barreira vascular, além de recuperação de caminhos moleculares envolvidos.

Os autores pretendem testar o composto miRisten, um inibidor de miR-126, em modelos murinos de Rett, para verificar se há benefício semelhante em animais. A pesquisa reforça a hipótese de que a disfunção vascular é uma característica central da doença.

Além de Osaki e Sur, integram a equipe de pesquisa os coautores Wan, Haratani, Jin, Campisi e Barbie. O estudo foi financiado por NIH, um MURI, The Freedom Together Foundation e o Simons Center for the Social Brain.