Proteção natural contra câncer pode falhar, entenda os motivos

Pesquisadores mostram que a p53, a “guardiã do genoma”, pode se deformar e se tornar disfuncional, favorecendo o avanço de tumores.
Estudo conjunto de Inbeb, UFRJ e Unicamp, publicado na Communications Chemistry, identifica fragilidade estrutural da p53 como chave para sua versatilidade e instabilidade.
A deformação da p53 ocorre mesmo sem mutação, levando a agregação proteica que pode sequestrar proteínas saudáveis e acelerar o câncer.
Em comparação, p63 e p73 são mais estáveis, o que ajuda a entender por que a p53 é mais suscetível a falhas.
Pesquisadores veem oportunidade terapêutica: estabilizar a p53 com pequenas moléculas para manter sua forma correta e preservar a proteção contra o câncer.

O corpo humano utiliza várias defesas naturais contra o câncer, entre elas a proteína p53, conhecida como a “guardiã do genoma”. Em muitos tumores, a p53 apresenta instabilidade que pode acelerar o desenvolvimento da doença. Novo estudo brasileiro detalha esse paradoxo.

Pesquisadores do Inbeb/UFRJ, em parceria com a Unicamp, analisaram a p53 na prática de laboratório e publicaram na revista Communications Chemistry, do grupo Nature. O trabalho revela que a proteína é estruturalmente frágil, o que favorece sua versatilidade funcional, mas também a torna propensa a falhas.

Proteínas que se embolam

Ao dobrar em três dimensões, as proteínas precisam manter formas estáveis. A p53 tende a se deformar sob certas condições, o que pode levar à formação de agregados tóxicos. Em contrapartida, proteínas relacionadas, como p63 e p73, mostram maior estabilidade.

Essa deformação não ocorre isoladamente: a p53 pode sequestrar proteínas saudáveis, contribuindo para o avanço do câncer. Em muitos tumores, a p53 perde a função protetora ao se tornar disfuncional, diferente do comportamento de família concorrente.

Espremer proteínas

Os cientistas aplicaram pressão hidrostática para observar estados intermediários da p53, que não aparecem em condições normais. Enquanto p63 e p73 se mantêm estáveis, a p53 se deforma de modo caótico e revela regiões internas que deveriam permanecer protegidas.

A pesquisa identificou duas fraquezas estruturais: frustração energética, conflitos entre forças internas, e portas hidrofóbicas deficitárias na p53, que permitem a entrada de água e desestabilizam a molécula.

Entre função e falha

Os autores defendem que a instabilidade da p53 reflete um equilíbrio evolutivo entre função e fragilidade. A proteína precisa interagir com múltiplos parceiros para regular o genoma, o que demanda uma estrutura flexível.

Essa flexibilidade facilita a resposta a diferentes estresses, mas aumenta o risco de mutações. Diversas alterações de aminoácidos podem transformar a p53 em promotora do câncer, conforme observado em tumores humanos.

Novo alvo para terapias

A interpretação dos resultados sugere caminhos terapêuticos. Estabilizar a p53 com moléculas que reforcem suas regiões mais sensíveis pode reduzir a tendência ao colapso e manter sua função protetora.

Os pesquisadores apontam que a estratégia de estabilizar a proteína pode ter impactos além do câncer, ajudando a entender doenças como Alzheimer e Parkinson, onde o colapso proteico também desempenha papel crucial.

A pesquisa faz parte do INCT-Inbeb, financiado por CNPq e Faperj, e amplia a compreensão sobre o trade-off entre versatilidade funcional e estabilidade de proteínas essenciais para a defesa do organismo.