Por que alguns pacientes não respondem a medicamentos para perda de peso

Entre dez e trinta por cento dos usuários de GLP‑1 podem não responder ao tratamento, perdendo menos de cinco por cento do peso em cerca de seis meses com a dose máxima tolerada.
Embora remédios como Ozempic e Wegovy possam levar até quinze por cento de perda de gordura corporal, nem todos alcançam esse resultado, e a adesão/dose influenciam.
Fatores como resistência à insulina, distúrbios do sono e uso de corticosteroides ou psicotrópicos podem reduzir a eficácia dos GLP‑1.
O sexo importa: mulheres costumam perder mais peso que homens, possivelmente por estrogênio e melhor sensibilidade à insulina.
Variações genéticas nos genes PAM, GLP‑1R e GIPR ajudam a explicar parte da não resposta; para fome emocional pode ser útil terapia cognitivo‑comportamental e, em alguns casos, a tirzepatida.

O que acontece com os medicamentos para emagrecimento baseados em GLP-1 é que nem todos obtêm resultados significativos. Estudos indicam que entre 10% e 30% dos usuários podem ser classificados como não respondentes após meses de tratamento com a dose máxima tolerada. Ainda que as injeções apresentem perdas médias de até 15% da gordura corporal, a resposta varia bastante.

O composto semaglutida atua como agonista do receptor GLP-1, imitando um hormônio intestinal que regula apetite, saciedade e níveis de glicose. Ao retardar o esvaziamento gástrico e aumentar a insulina, ajuda na perda de peso em muitos pacientes, mas não em todos. A fração não respondente costuma apresentar menos de 5% de redução de peso em seis meses.

Diversos fatores ajudam a explicar essa variação de resposta. Má adesão ao tratamento, interrupção precoce ou uso abaixo das doses recomendadas são comuns entre os não respondentes, com parte das pessoas abandonando o tratamento no primeiro ano. Distúrbios metabólicos, como resistência à insulina, também dificultam a eficácia.

Distúrbios do sono podem reduzir a ação do GLP-1, já que a qualidade do sono influencia a liberação hormonal. Além disso, uso concomitante de corticosteroides ou psicotrópicos que promovem ganho de peso pode comprometer os resultados. Em contrapartida, certas características ajudam a ver melhores respostas.

Dados de uma revisão com 47 estudos indicam que jovens, mulheres e pessoas sem diabetes costumam apresentar maior perda de peso com GLP-1. Níveis mais elevados de estrogênio podem melhorar a sensibilidade à insulina e estimular a liberação de GLP-1, favorecendo os efeitos do tratamento.

Questões genéticas também aparecem como possíveis determinantes. Variações no gene PAM podem causar resistência ao GLP-1, exigindo doses maiores para obter o mesmo efeito. Em aproximadamente 10% da população, essa mutação pode explicar parte da não resposta observada.

Pontos adicionais envolvem diferenças nos genes receptores GLP-1R e GIPR. Fontes genéticas associadas a essas variantes têm relação com maior IMC e maior probabilidade de diabetes, contribuindo para variações na perda de peso e nos efeitos colaterais.

Por fim, a obesidade é multifatorial. Existem quatro tipos distintos de fome que o tratamento pode não atuar de forma eficaz: fome basal, fome intestinal, fome cerebral (comportamental) e fome emocional. Em casos de fome emocional, terapias complementares podem ser úteis.

Quando a fome emocional predomina, estratégias como terapia cognitivo-comportamental podem aumentar a eficácia da GLP-1. Já para fome intestinal, dietas ricas em proteínas e fibras podem potencializar o resultado. Em situações de fome cerebral, agonistas duplos, como a tirzepatida, podem oferecer vantagem.